硼中子俘获疗法（BNCT）作为一种二元靶向疗法,最大 的不同在 于使用了能够靶向肿瘤 的硼药,依靠肿瘤与正常组织对硼药吸收 的不同来实现细胞级别 的精准定位 和杀伤。因此硼药在BNCT疗法中有着举足轻重 的地位,而硼药中最为关键 的组分就是其携带 的硼10同位素。天然 的硼元素中同时包含硼10 和硼11两种同位素,比例大致为2：8,其中只有硼10能够俘获热中子,而硼11无此作用,因此硼药中 的硼实际上指 的是硼10同位素。但是在传统药物开发中很少涉及丰度（同位素 的含量） 的考察,因此硼药,如硼10法仑（BPA, 唯一获批上市 的硼药）中硼10丰度应该达到多少在现行法规并未有明确 的规定,不同丰度硼药选择会造成哪些影响也较少有公开资料论述。为了能够为广大患者提供最为优质 的硼药,我们 的研究人员在经过大量调研及实验 的基础上,判断以硼10法仑为例 的硼药开发应该优选99%及以上丰度 的,具有更好 的临床意义。

一、从药学角度

日本硼10法仑(BPA)专利表明制剂处方中原料药B10丰度最优选为99%以上丰度,而我们在期研发进行稳定性研究时也发现使用95%丰度原料 的制剂稳定性差 于使用99%丰度原料 的制剂。从保证原料及制剂稳定性 的角度来说,99%以上丰度 的BPA原料药是最优 的。

二、从有效性角度

BNCT疗法 的作用机制决定了其在治疗过程中需维持一定 的血浆硼10浓度,以保证肿瘤硼10浓度足以达到杀伤效果。BPA是通过氨基酸转运体LAT-1转运进入肿瘤细胞,这是一种协助扩散过程,而协助扩散 的特点之一是存在转运 的饱 和上限,也就是说肿瘤内能够摄取 的总BPA浓度是有上限 的。在这种情况下,低硼10丰度 的BPA即便提高了给药剂量也可能无法达到与高硼10丰度 的BPA相同 的瘤内硼10浓度,而最终导致 的结果就是治疗效果 的下降。因此,BPA 的丰度直接影响治疗时肿瘤细胞 的杀伤能力,在可获得 的情况下,99%以上丰度 的BPA是当前最好 的选择。

三、从安全性角度

根据相关资料记载,当前BPA在临床使用中 的最主要不良反应为肾损伤。其产生原因主要为BPA在治疗条件下 的溶解度较差,在治疗过程中 的大剂量给药,有部分BPA结晶析出,一方面对肾小管造成了堵塞,另一面结晶对肾组织细胞造成了破坏。这 个不良反应,在低硼10丰度 的情况下,尤其突出。在低硼10丰度 的BPA给药时,为了提高肿瘤细胞内有效硼10 的丰度,必须要提高BPA 的给药浓度。但是考虑到前面所说 的BPA入胞机制,这未必能提高治疗效果,反而会增加了BPA在尿液中析出 的风险,从而增加了肾损伤 的发生。因此从安全性角度考虑,以99%以上丰度 的BPA给药,是对患者最好 的安全保障。

BPA产品开发应将硼10丰度 的标准定为99%以上:既然BPA 的丰度对产品 的稳定性,对患者治疗 的有效性 和安全性有巨大 的影响,为什么不在丰度上进一步提高要求,比如99.5%以上？这是因为现有技术条件 的限制,目前技术上能够稳定获得 的硼10同位素产品一般最高丰度为99%,国内市场具有多家供货商能够提供符合质量标准 的原料药,能够保证硼药 的稳定供应,而更高 的丰度要求尽管会有获益但成本 和生产稳定性都无法保证。因此选择99%以上丰度硼10酸作为起始物料标准最为合理,也具有较高可行性。总 的来说,我们认为,在当前行业 的技术能力,BPA产品开发应将硼10丰度 的标准定为99%以上最为合理。

99%以上丰度硼10酸原料自产,可稳定供货:普利制药全资子公司安徽普利 于今 年完成BPA（4-10硼酸-L-苯丙氨酸）规模化生产,可稳定供货。产品目前化学纯度可达到99%以上,并且异构体杂质小 于0.005%。是国内具备供货硼-10丰度大 于99% 的公司。

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